肿瘤新抗原 Neoantigen

  癌症是全球首要疾病的死亡原因，并且癌症治疗发展历程包括手术、放疗、化疗和激素疗法治疗，都是使用非特异性机制去除或杀死癌细胞。2018年来，癌症治疗方法的重点是利用免疫系统来对抗癌症。特别是，2018年两位诺贝尔生物学奖获得者开创了一类新的免疫疗法，称为检查点抑制剂。检查点抑制剂是通过解除癌细胞释放的抑制免疫反应的信号，从而允许免疫系统重新启动并攻击这些癌细胞。

  检查点抑制剂已经证明在具有较高突变负荷的癌种中具有特别突出的功效，如黑素瘤和肺癌。然而，即使在这些肿瘤类型中，也有相当多数患者对检查点抑制剂没有反应。此外，有许多类型的肿瘤具有较低的突变率，其中检查点抑制剂都尚未发挥重要作用。我们相信，不论患者是身处在检查点反应还是无反应的癌种中，新抗原靶向疗法都可以精确地改善免疫系统的功效。

癌症指纹

  基因突变是癌症的标志，由这些突变编码的突变蛋白可导致异常功能细胞不受控制地分裂和增殖。这些相同的突变蛋白也可以被加工成称为肽的较短片段，并作为免疫信号呈现在癌细胞表面，称为新抗原。免疫系统可以识别这些新抗原是外来的，正如它可以识别来自细菌或病毒的外来肽一样。

  来自每个患者的肿瘤的基因突变通常对于患者来说是独特的，就像我们人类的指纹一样构成了突变指纹。在格源致善，我们致力于了解每位患者肿瘤的独特突变指纹，确定这些突变如何产生重要的新抗原免疫靶点，并开发针对每种突变和患者特异性的新抗原靶向疗法。

一种新的免疫靶点：肿瘤新抗原

  研究表明对检查点抑制剂PD1有反应的实体瘤患者，肿瘤DNA的突变会产生关键的新靶点。这些靶标称为肿瘤特异性新抗原，是肿瘤细胞独有的，可以被患者自身的免疫系统识别和靶向破坏。

  新抗原代表了推进癌症免疫疗法的一类新靶点，并已在癌症患者中被证实为关键的T细胞靶标。然而，新抗原的预测鉴定是一项关键的治疗挑战。一些肿瘤有数百个突变，但只有少数肿瘤导致肿瘤细胞表面发现真正的肿瘤特异性新抗原——这使得它们难以找到并产生足够的免疫效果。新抗原具有患者特异性的特点，这意味着每个患者都有自己独特的新抗原。当然在一群患者中也可能发现共享的新抗原。

  新抗原的独特性质，为新抗原的鉴定提出了挑战——肿瘤通常具有数百个突变，但这些突变中只有一小部分产生真正的肿瘤特异性新抗原，被转录，翻译，加工并呈递在细胞表面上。因此，这些罕见的新抗原通常对每个患者的肿瘤都是独特的。为了应对这一挑战，我们开发了TumorNeo新抗原预测系统、TumorVac新抗原评测系统构成的强大鉴定平台，为患者提供精准可靠的新抗原靶点和更高的临床获益。

  一位复发性肾细胞癌患者的评测结果，TumorNeo预测了13条新抗原肽段序列，TumorVac评测出5条免疫反应有效的新抗原。右边的图是13条新抗原混合制剂的免疫原性流式分析结果，相比对照组的3.26%提升了近2倍到6.03%；右边的图展示了13条新抗原每条的elispot分析结果，红框里的4条相比对照组有明显区别免疫反应较强，KRAS这条也展示了一定的免疫反应。最终患者回输的时候可以只考虑这5条有效新抗原靶向治疗，节省了很多时间和费用。​