2021年12月13日，福建医科大学刘小龙及曾永毅共同通讯在Molecular Cancer （IF=27.4）在线发表题为“Personalized neoantigenvaccine prevents postoperative recurrence in hepatocellular carcinoma patientswith vascular invasion”的研究论文，该研究证实：个性化新生抗原疫苗是一种安全、可行、有效的HCC防复发策略，另外治疗过程可通过ctDNA中相应的新生抗原突变进行敏感监测，为HCC的精准个体化用药提供了新的技术手段。格源致善（上海）生物科技有限公司作为主要合作单位参与了项目设计，并全程参与了临床研究。

肝细胞癌(HCC)是一种日益严重的全球性流行病。特别是在中国，新增HCC病例占世界总病例的55%，每年约有42,100人死于HCC进展。目前，大量HCC患者被诊断为不同程度的血管侵犯，导致手术切除率低，预后差。然而，既往的临床研究表明，部分肝细胞癌患者出现门静脉分支血管侵犯，仍可通过手术治疗获益，可根据《中国原发性肝癌诊疗指南(2019版)》和《EASL临床实践指南》推荐进行手术治疗。不幸的是，这些患者术后仍有很高的复发和转移风险。目前，预防性的术后抗复发治疗在临床上非常有限。TACE (Transcatheter Arterial chemembolization, TACE)在中国是主要的预防策略，有临床研究表明，HCC患者根治性手术后预防性TACE治疗比未预防性TACE治疗可有效延长2.4个月左右的无复发生存期。但仍缺乏足够的支持性证据，在EASL和NCCN指南中也没有推荐的治疗方法。另外其他研究表明，该疗法防复发效果差，毒性大。因此，开发新的有效、安全的防复发策略是十分必要的。

新生抗原(Neoantigens)是指仅从恶性肿瘤细胞的非同义突变中获得的表位肽，可与肿瘤细胞的主要组织相容性复合体(MHC)一起出现在细胞表面，从而被T细胞特异性识别，引发强烈的抗肿瘤免疫反应。与基于肿瘤相关抗原的疫苗相比，基于新生抗原的癌症治疗疫苗被证明是一种很有前途的抗肿瘤免疫治疗策略，因为这种新生抗原仅存在于肿瘤组织中，可以最大限度地提高治疗效果，降低自身免疫风险。因此，新生抗原疫苗具有特异性高、副作用小、制备方便等优点，可作为一种潜在的实体肿瘤抗复发策略。更重要的是，由于可以通过手术获得足够的肿瘤组织和癌旁组织，我们可以通过高通量测序全面准确地识别个性化新生抗原图谱。同时，术后患者不像晚期患者那样容易迅速进展，有足够的时间和资源制备新生抗原疫苗。

最近，大量基于新生抗原疫苗的临床试验表明，来自体细胞点突变的新生抗原可在黑色素瘤、小细胞肺癌和胶质瘤患者中诱导强烈的抗肿瘤免疫应答。然而，肝癌肿瘤突变负荷在不同类型癌症中仅处于中间位置，新生抗原疫苗是否能诱导肝癌患者产生抗肿瘤免疫应答仍存在疑问。既往报道指出，HCC患者的新生抗原负荷可以反映HCC进展过程中的肿瘤演变，并与患者的预后相关，提示新生抗原可能是HCC免疫治疗的理想免疫治疗靶点。

该研究纳入了10例可切除肝癌并伴有门静脉分支血管侵犯的患者，这些患者在根治术后有较高的复发风险。在10名登记患者中，在新生抗原疫苗接种期间未观察到明显的不良事件。从接受第一次新生抗原疫苗接种开始，10 名患者的平均中位 RFS 为7.4 个月。在接受新生抗原疫苗接种的 10 名患者中，其中5 名表现出新生抗原诱导的 T 细胞反应，临床结果也显示这些患者手术后的 RFS 明显长于其他 5 名没有新生抗原反应的患者（中位RFS:19.3 vs 6.7个月）。

此外，实时监测新生抗原疫苗的临床反应对于医生的临床决策提供必要的帮助至关重要。实时、准确评价治疗效果及预后仍是肝癌监测中的一大挑战。由于敏感性和特异性有限，影像学(CT/MRI)和血清蛋白生物标志物不能对肿瘤负荷提供实时的评价，尤其是在监测根治性手术后的微小残留疾病(MRD)方面。在本临床试验中，研究者首次尝试通过血浆中ctDNA检测个性化新抗原突变，实时监测新生抗原疫苗接种的治疗结果。结果表明，通过跟踪新抗原疫苗接种过程中ctDNA中的新生抗原突变，可以实时评估HCC的免疫反应和临床反应。这些结果为判断以新生抗原为基础的免疫治疗的临床反应和维持时间提供了可靠的依据，有助于医生及时调整治疗策略。

总之，接种新生抗原疫苗是肝癌根治性手术后防复发的一种安全、可行、有效的策略。此外，跟踪ctDNA中个性化新生抗原突变，可以为新生抗原疫苗接种的临床反应监测提供全面的信息，具有较高的敏感性和特异性，有助于个体化药物的临床应用。

参考消息：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01467-8